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作者:佚名    骂人的句子来源:网络    点击数:    更新时间:2022/8/6    
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编者按:2021年3月27日,首都医科大学附属北京同仁医院内分泌科杨金奎课题组、中国药品生物制品检定研究院王佑春课题组及北京佑安医院冯英梅课题组在Nature旗下的Signal Transduction and Targeted Therapy杂志(IF:13.49)发表了题为“Cathepsin L 在人体和人源化小鼠中对新冠病毒感染发挥关键作用,是潜在的药物研发靶点(Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development)”的研究论文[1]。杨金奎教授的博士研究生赵苗妙,助理研究员杨卫利、杨芳远、张黎为论文的并列第一作者。

作为内分泌与糖尿病专家,杨金奎教授对冠状病毒的关注始于2003年的非典时期。2003年出现的SARS-CoV-1和新的SARS-CoV-2都是通过病毒包膜刺突蛋白与血管紧张素转换酶2(ACE2)受体的结合来感染宿主细胞的。自2003年SARS-CoV-1感染爆发以来,杨金奎课题组主要关注ACE2与代谢性疾病的相关性。他们之前的研究表明,ACE2基因与糖尿病高度相关[2];敲除ACE2会导致胰岛素分泌减少,并逐渐损害糖耐量[3,4]。ACE2途径可以改善局部血流、炎症、应激状态和纤维化,从而改善葡萄糖转运、脂解、代谢和代谢[5~7]。这些发现可能部分解释了COVID-19合并糖尿病患者发病率和死亡率较高的原因。本文首次报道了Cathepsin L(CTSL)在新冠肺炎患者中的重要作用。SARS-CoV-2感染后患者血循环中CTSL水平升高,且与新冠肺炎患者的病程及严重程度呈正相关。相应地,SARS-CoV-2假病毒感染增加了体外培养人细胞和体内人源化ACE2转基因小鼠中CTSL的表达,而CTSL的高表达反过来又增强了细胞中的假病毒感染,从而形成“恶性循环”(图1)。CTSL切割SARS-CoV-2棘突蛋白,从而增强病毒进入细胞。通过CTSL在体外的高表达和敲除以及CTSL抑制剂在体内的应用,CTSL在SARS-CoV-2感染中的关键作用被证明。此外,金刚烷胺是一种已经上市的抗流感药物,其可显著抑制SARS-CoV-2假病毒感染后CTSL的活性,并在体外和体内预防SARS-CoV-2感染。因此,CTSL有望成为抗COVID-19新药开发的靶点。图1 CTSL促进新冠肺炎病毒感染的“恶性循环”新型冠状病毒(SARS-CoV-2)疾病(新冠肺炎)给全球公共卫生带来了严重负担。为了预防和治疗这种疾病,迫切需要有效的方法,如疫苗和药物。尽管大多数国家正在进行疫苗接种,但SARS-CoV-2突变可能使疫苗免疫保护的作用和作用程度受到质疑。另一方面,目前没有一种有效的药物可以有效地用于治疗新冠肺炎。因此,寻找新的药物治疗靶点非常迫切。为了进入宿主细胞,多种病毒依赖于宿主细胞蛋白酶对S蛋白的切割和激活。本研究首次分析了COVID-19患者的循环CTSL水平,并系统研究了CTSL对该病的治疗作用。提示CTSL有望成为COVID-19的防治靶点。本研究发现CTSL功能性地切割SARS-CoV-2s蛋白并增强病毒进入;同时SARS-CoV-2感染也促进CTSL的表达和酶活性,进而增强病毒感染。因此,CTSL可能是COVID-19的重要治疗靶点。该项研究为研发治疗新冠肺炎的药物提供了新途径。专家简介杨金奎教授,首都医科大学附属北京同仁医院主任医师、教授,博士生导师。北京市糖尿病研究所所长。享受国务院特殊津贴专家。2019年当选“北京学者”。重点开展糖尿病微血管病变临床研究和胰岛功能基础研究,作为首席科学家承担国家重点研发项目。提出了胰岛素分泌 “双开关”控制的新理论;发现了预测糖尿病肾病的新方法;提供了多项糖尿病早诊早治的中国证据并在全球推广。

参考文献(上下滑动可查看)1. Zhao M-M, Yang W-L, Yang F-Y, Zhang L, Huang W-J, Hou W, Fan C-F, Jin R-H, Feng Y-M, Wang Y-C, Yang J-K: Cathepsin L plays a key role in SARS-CoV-2 infection in humans and humanized mice and is a promising target for new drug development. Signal Transduction and Targeted Therapy 2021;6:1342. Yang JK, Zhou JB, Xin Z, Zhao L, Yu M, Feng JP, Yang H, Ma YH: Interactions among related genes of renin-angiotensin system associated with type 2 diabetes. Diabetes Care 2010;33:2271-22733. Niu MJ, Yang JK, Lin SS, Ji XJ, Guo LM: Loss of angiotensin-converting enzyme 2 leads to impaired glucose homeostasis in mice. Endocrine 2008;34:56-614. Fang HJ, Yang JK: Tissue-specific pattern of angiotensin-converting enzyme 2 expression in rat pancreas. J Int Med Res 2010;38:558-5695. Cao X, Yang F, Shi T, Yuan M, Xin Z, Xie R, Li S, Li H, Yang JK: Angiotensin-converting enzyme 2/angiotensin-(1-7)/Mas axis activates Akt signaling to ameliorate hepatic steatosis. Sci Rep 2016;6:215926. Cao X, Song LN, Zhang YC, Li Q, Shi TT, Yang FY, Yuan MX, Xin Z, Yang JK: Angiotensin-converting enzyme 2 inhibits endoplasmic reticulum stress-associated pathway to preserve nonalcoholic fatty liver disease. Diabetes Metab Res Rev 2019;35:e31237. Cao X, Yang FY, Xin Z, Xie RR, Yang JK: The ACE2/Ang-(1-7)/Mas axis can inhibit hepatic insulin resistance. Mol Cell Endocrinol 2014;393:30-38点击左下角“阅读原文”,查看文献原文

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